Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί σήμερα μία νόσο που, σε συνδυασμό με την αύξηση της παχυσαρκίας, λαμβάνει πια επιδημικό χαρακτήρα, με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας να υπολογίζει τους πάσχοντες σε περίπου 420 εκατομμύρια και 1.6 εκατομμύρια θανάτους να αποδίδονται στο διαβήτη ετησίως (1-3).
Η ταξινόμηση του σακχαρώδη διαβήτη περιλαμβάνει κυρίως τον τύπου 1, όπου υπάρχει καταστροφή των κυττάρων που εκκρίνουν ινσουλίνη στο πάγκρεας με αυτοάνοσο μηχανισμό και τον πολύ συχνότερο τύπου 2 (ΣΔτ2), όπου η αιτία είναι ο συνδυασμός της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης και της ανεπαρκούς αντισταθμιστικής εκκριτικής απάντησης αυτής (4).
Γίνεται λοιπόν αντιληπτό, πως ο ΣΔτ2 αποτελεί μια νόσο που οφείλεται σε διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης και απασχολεί πάνω από το 10% του γενικού πληθυσμού στην Ελλάδα (5). Παρά δε τις εντατικές επιστημονικές και ερευνητικές προσπάθειες, παραμένει μια χρόνια προοδευτικά εξελισσόμενη μεταβολική πάθηση που οδηγεί σε κλινικά σημαντική νοσηρότητα και μειωμένη επιβίωση (6-7). Το γεγονός αυτό, έχει στρέψει την ιατρική έρευνα σε διάθεση σημαντικών πόρων για τη θεραπεία του, με αποτέλεσμα την προσθήκη πολλών νέων φαρμάκων στη θεραπευτική φαρέτρα μας στα ήδη υπάρχοντα φάρμακα από του στόματος και την ινσουλίνη (8).
Ποιες ενέσιμες θεραπείες υπάρχουν για το διαβήτη και δεν περιέχουν ινσουλίνη;
Οι νεότερες μη ινσουλινικές, ενέσιμες αγωγές του διαβήτη εκμεταλλεύονται το φαινόμενο των ινκρετινών, τη φυσιολογική παραγωγή δηλαδή από το έντερο πεπτιδίων σαν απάντηση στην πρόσληψη γεύματος και ιδιαίτερα σακχάρων/υδατανθράκων, που αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας και βοηθούν στην γλυκαιμική ρύθμιση (9-10). Πέραν από τον έλεγχο του σακχάρου έχουν και μια πλειάδα άλλων ευνοϊκών για το μεταβολισμό και γενικότερα τον οργανισμό δράσεων (11-13).
Τρεις είναι οι κατηγορίες φαρμάκων που προσομοιάζουν αυτά τα πεπτίδια του γαστρεντερικού σωλήνα και βοηθούν στη ρύθμιση του διαβήτη, τα ανάλογα αμυλίνης, τα ανάλογα GLP-1 (glucagon like peptide- 1) και τα ανάλογα του GIP (gastric inhibitory polypeptide ή αλλιώς glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Τα άτομα με ΣΔτ2 παρουσιάζουν σημαντική διαταραχή του φαινόμενου των ινκρετινών. Σε μελέτες σχετικές, έχει δειχθεί ότι στα άτομα με ΣΔτ2 υπάρχει σημαντικά μειωμένη έκκριση GLP-1, ενώ όσον αφορά το GIP εκκρίνονται σχεδόν φυσιολογικές ποσότητες (νηστείας και μεταγευματικά), αλλά παρατηρείται απώλεια της ικανότητας του GIP να διεγείρει την δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης (14). Στην παρούσα ανασκόπηση ωστόσο, θα ασχοληθούμε κυρίως με τα GLP-1 ανάλογα, καθώς τα ανάλογα αμυλίνης είναι μάλλον αδύναμα φάρμακα και δεν κυκλοφορούν στην Ελλάδα, ενώ τα GIP ανάλογα δεν έχουν ακόμα κυκλοφορήσει εν γένει.
Ποιες είναι οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες για τον ΣΔτ2
Το πεπτίδιο GLP-1 παράγεται κυρίως από τα εντερικά κύτταρα ιδίως του ειλεού κατά τη λήψη υδατανθρακούχου τύπου τροφής. Επιδρά σε πολλά επίπεδα στο μεταβολισμό της γλυκόζης αλλά η κύρια δράση του είναι η διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης και η αναστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης από το πάγκρεας. Αυτήν την ιδιότητα του πεπτιδίου εκμεταλλεύονται τα ανάλογά του και αποτελούν μια αποτελεσματική ενέσιμη επιλογή στη θεραπεία του ΣΔτ2 (15).
Εκτός της απευθείας δράσης τους στο πάγκρεας ωστόσο, τα ανάλογα αυτά εμφανίζουν και πληθώρα άλλων μηχανισμών και δράσεων. Δρουν στο στομάχι καθυστερώντας την κένωσή του μετά το κάθε γεύμα με αποτέλεσμα η τροφή να αργεί να περάσει στο έντερο και να μειώνεται η μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Επιπρόσθετα, η καθυστερημένη γαστρική κένωση δημιουργεί ένα αίσθημα κορεσμού με αποτέλεσμα οι ασθενείς να καταναλώνουν μικρότερες ποσότητες φαγητού, Σε αυτό προστίθεται και μία απευθείας δράση των πεπτιδίων αυτών στους πυρήνες του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την όρεξη, επιτείνοντας περαιτέρω το αίσθημα κορεσμού (16-17). Παράλληλα, τα φάρμακα αυτά φαίνεται να επιδρούν στο ήπαρ, μειώνοντας την γλυκονεογένεση, δηλαδή την παραγωγή γλυκόζης από αυτό, αλλά και στους περιφερικούς ιστούς, κυρίως τους μυς, μειώνοντας την αντίστασή τους στην ινσουλίνη και αυξάνοντας την είσοδο της γλυκόζης εντός αυτών, με αποτέλεσμα την περαιτέρω βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης (18).
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον, επίσης, έχει η τεκμηριωμένη σε ζωικά μοντέλα τροφική δράση του GLP-1 και κατ’ επέκταση των αγωνιστών του στην διαφοροποίηση και βελτίωση της επιβίωσης των β-κυττάρων του παγκρέατος. Φαίνεται ότι το GLP-1 αναστέλλει την απόπτωση των β-κυττάρων, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό τους και προάγει τη νεογένεση των νησιδίων από άλλα πρόδρομα παγκρεατικά κύτταρα. Οι έως τώρα μελέτες δείχνουν πως σε ένα βαθμό αυτό το φαινόμενο φαίνεται να διατηρείται και στο άνθρωπο, με αποτέλεσμα να καθυστερεί η καταστροφή των κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας και πιθανώς να καθυστερεί η εξέλιξη της νόσου (19-20).
Εκτός της δράσης των πεπτιδίων αυτών στη ρύθμιση του διαβήτη, φαίνεται πως έχουν ευνοϊκή επίδραση και σε άλλα συστήματα του σώματος. Μελέτες αλλά και η κλινική πράξη, δείχνουν πως μειώνουν την εναπόθεση λίπους στο ήπαρ αλλά και τους υπόλοιπους ιστούς. Ακόμα, βελτιώνουν την συσπαστικότητα του μυοκαρδίου αλλά και την ευενδοτότητα ολοκλήρου του κυκλοφορικού συστήματος, έχοντας και μια ευνοϊκή επίδραση στην αρτηριακή πίεση (21). Επίσης, έχουν ευεργετική δράση στο λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών, ενώ μειώνουν και τις ουσίες που ενέχονται στο σχηματισμό φλεγμονής, τόσο στο επίπεδο των αγγείων, όσο και γενικότερα (22). Τέλος, στην πληθώρα των ευεργετικών τους δράσεων θα πρέπει να αναφέρουμε όλες τις ευνοϊκές επιδράσεις που έχει η απώλεια βάρους των ασθενών π.χ. σε ορθοπεδικές παθήσεις, αλλά και την ύπαρξη μελετών που δείχνουν τόσο προστασία των κυττάρων του εγκεφάλου, όσο και νεφροπροστατευτική δράση (23-24).
Η χορήγηση των GLP-1 αναλόγων γίνεται με προγεμισμένες σύριγγες σε καθημερινή βάση, ενώ προ έτους κυκλοφόρησε στην Ελλάδα και ανάλογο μακράς δράσης που χορηγείται σε εβδομαδιαία δόση και αναμένεται η κυκλοφορία δεύτερου εβδομαδιαίου σκευάσματος. Επίσης κυκλοφορεί ανάλογο σε συνδυασμό με ινσουλίνη στην ίδια πένα, με ημερήσια χορήγηση (25).
Πρόκειται για φάρμακα γενικά ασφαλή, με κόστος σημαντικό, που ωστόσο αντισταθμίζεται από τα πολλαπλά οφέλη, ενώ καλύπτεται από τα διάφορα ταμεία. Ωστόσο, όπως με όλα τα ενέσιμα φάρμακα δύναται να προκαλέσει τοπικό ερεθισμό ή ήπιο άλγος στο σημείο της ένεσης.
Πέραν αυτού, η προαναφερόμενη μείωση στην ταχύτητα κένωσης του στομάχου έχει σαν αποτέλεσμα την πιθανή εμφάνιση ναυτίας, αισθήματος ζάλης, τάσης εμετού, δύσοσμων ερυγών ή και κοιλιακού πόνου, συμπτώματα που, ακόμα και αν εμφανιστούν, είναι συνήθως ήπια, παροδικά και βελτιούμενα με το χρόνο και σπάνια οδηγούν στην διακοπή του φαρμάκου. Η σχετιζόμενη με την πρόσληψη γλυκόζης δράσης τους κάνει την πιθανότητα εκδήλωσης υπογλυκαιμίας πολύ μικρή, ενώ η απευθείας δράση τους στο μυοκάρδιο δύναται να αυξήσει ελαφρώς την καρδιακή συχνότητα. Υπάρχουν ενδείξεις επίσης που συσχετίζουν τη χρήση GLP-1 αναλόγων με εκδήλωση παγκρεατίτιδας, με νεότερες μετααναλύσεις να μην αποδεικνύουν τη συσχέτιση αυτή-σκόπιμο πάντως θα ήταν να αποφεύγονται σε ασθενείς με παθήσεις του παγκρέατος και των χοληφόρων. Παρόμοια είναι τα ευρήματα μελετών που τα συσχετίζουν με εκδήλωση παγκρεατικού νεοπλάσματος και μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς- παρ’ ότι η απευθείας συσχέτιση δεν έχει αποδειχθεί σε ανθρώπους, αντενδείκνυνται σε ασθενείς με τέτοιο αναμνηστικό η οικογενειακό αναμνηστικό πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (ΜΕΝ) (26-27).
Σε ποιες περιπτώσεις εφαρμόζεται η κάθε μορφή θεραπείας
Η χρήση των GLP-1 αναλόγων σαν μη ινσουλινική ενέσιμη αγωγή ενδείκνυται σαν δεύτερο βήμα στην αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔτ2, μετά τη χορήγηση μετφορμίνης, αλλά και σαν μονοθεραπεία όταν οι ασθενείς εμφανίζουν ιστορικό υπερευαισθησίας ή δυσανεξίας σε αυτήν. Συνδυάζονται δυνητικά με όλα τα φάρμακα αντιμετώπισης του ΣΔτ2, αλλά χρειάζεται προσοχή στην συγχορήγηση με σουλφονυλουρίες ή γευματική ινσουλίνη λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμιών. Εννοείται, πως ασθενείς με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος είναι οι καλύτεροι υποψήφιοι λήψης τους, ενώ νεότερες μελέτες τα προκρίνουν και στη χορήγηση σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (28-29). Θα πρέπει επίσης να τονιστεί πως πρόσφατα έλαβε έγκριση στις Η.Π.Α. και από του στόματος ανάλογο GLP-1, ενώ αναμένεται προσεχώς και η κυκλοφορία εβδομαδιαίου ενέσιμου διπλού αγωνιστή GLP-1/GIP οι μελέτες του οποίου είναι πολλά υποσχόμενες, τόσο στη ρύθμιση του σακχάρου, όσο και στην απώλεια βάρους (30-31).
Σε τι διαφέρουν έναντι της ινσουλίνης;
Πολλοί ασθενείς επίσης αναρωτιούνται αν αυτά τα νέα φάρμακα είναι ίδια με την ινσουλίνη ή γιατί πρέπει να τα ξεκινήσουν αντί για ινσουλίνη ή ακόμα, σύμφωνα με τα νέα δεδομένα, πως είναι δυνατόν να τους βοηθήσουν ενώ ήδη κάνουν ενταντικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας με δύο έως τέσσερις ενέσεις ινσουλίνης ημερησίως και ο διαβήτης τους είναι αρρύθμιστος. Η απάντηση βέβαια βρίσκεται στον τρόπο δράσης των GLP-1 αναλόγων, αλλά και τη θετική επίδραση που έχουν στο συνολικό μεταβολικό προφίλ των ασθενών, αλλά και την ευνοϊκή δράση στον έλεγχο του βάρους. Επιπρόσθετα, δεν θα πρέπει να λησμονούμε πως η ινσουλίνη αποτελεί μια αναβολική ορμόνη και η εξωγενής χορήγησή της, ιδιαίτερα όταν αφορά πολλές μονάδες, δύναται να αυξήσει την όρεξη και κατά συνέπεια και το βάρος των ασθενών, θέτοντάς στους σε έναν φαύλο κύκλο περαιτέρω αύξησης της δόσης ινσουλίνης και του βάρους τους με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Αυτό βέβαια δεν σημαίνει επ’ ουδενί λόγω, πως όλοι οι ασθενείς με ΣΔτ2 πρέπει να διακόψουν την χορήγηση ινσουλίνης και να την αντικαταστήσουν με αυτά τα καινοτόμα φάρμακα, ιδιαίτερα αν ο έλεγχος του ζαχάρου τους είναι ικανοποιητικός, καθώς όλα τα φάρμακα έχουν συγκεκριμένες ενδείξεις και αντενδείξεις και ο έλεγχος του διαβήτη πρέπει να είναι εξατομικευμένος για κάθε ασθενή. Εξάλλου, νεότερες μελέτες δείχνουν πως ο συνδυασμός GLP-1 αναλόγων και βασικής ινσουλίνης είναι δυνατόν να έχει ιδιαίτερο όφελος στη θεραπεία πολλών ασθενών με ΣΔτ2 (32-35).
Συμπερασματικά, πολλές νέες αγωγές προστίθενται συν τω χρόνω στην αντιμετώπιση της σύγχρονης μάστιγας που ονομάζεται σακχαρώδης διαβήτης. Από αυτά, τα GLP-1 ανάλογα αποτελούν τη σημαντικότερη ενέσιμη μη ινσουλινική αγωγή, που συνδυάζει πολλαπλές μεταβολικές και λοιπές ευνοϊκές επιδράσεις στην αντιμετώπιση ασθενών με ΣΔτ2.